Sociedad de Pediatría de Andalucía Occidental y Extremadura

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Introducción

Durante los últimos años los avances genéticos han 

permitido definir un nuevo grupo de síndromes malfor-
mativos congénitos, ya identificados clínicamente, y 
originados todos ellos por mutaciones germinales en 
genes de la vía RAS/MAPK

1-8

. 

La vía RAS/MAPK  es una de las vías de señaliza-

ción celular más importante. Está implicada en la regu-
lación del ciclo celular, su proliferación, migración, dife-
renciación, apoptosis y senescencia, todo ello esencial 
para el desarrollo animal. Los genes RAS son una fa-
milia que incluye HRAS, NRAS y KRAS. Las proteínas 
Ras actúan como llaves, se activan por factores de cre-
cimiento extracelulares y alternan entre una forma ac-
tiva unida a GTP, y una forma inactiva unida a GDP. En 
esta activación interviene también GRB2 y SOS. Este 
balance entre activación/inactivación está regulado con 
gran precisión. La vía MAPK es una de las cascadas de 
señalización celular de Ras, caracterizada por su re-
dundancia molecular con diferentes isoformas codifi-
cadas por genes distintos. Las proteínas Ras activadas 
originan la activación de Raf (ARAF, BRAF y/o CRAF). 
La primera kinasa MAPK de la vía, Raf se fosforila y 
activa las kinasas MEK1 y/o MEK2, que a su vez fos-
forila y activa ERK1 y/o ERK2, las últimas efectoras de 
la vía que ejercen su función sobre un amplio número 
de sustratos, tanto del núcleo como del citosol, vitales 
para diversas funciones celulares, entre ellas la expre-
sión génica

1-4,9 

(Figura 1). 

La vía RAS/MAPK ha sido ampliamente estudiada 

en oncogénesis porque las mutaciones somáticas en 
KRAS y BRAF son una de las alteraciones genéticas 
más frecuentes observadas en un amplio número de 
cánceres

10

. Los genes RAS y RAF son proto-oncoge-

nes, por ello una de las manifestaciones clínicas de las 
RAS-patías es su predisposición al desarrollo de tumo-
res

11-12

. Sin embargo, con pocas excepciones, las mu-

taciones somáticas encontradas en tumores son distin-
tas a las germinales de los pacientes con RAS-patías. 
La desregulación de la vía originada por las mutaciones 
somáticas es mucho mayor que la originada por las 
germinales, y se piensa que estas mutaciones encon-
tradas en los tumores son letales si ocurren en la línea 
germinal

13

.

Los diferentes síndromes incluidos en las RAS-patías

Globalmente los síndromes por desregulación de la 

vía RAS/MAPK son uno de los grupos más amplios en 
número y frecuencia de los síndromes malformativos 
afectando a 1 de cada 1.000 recién nacidos. La neuro-
fibromatosis tipo 1 (NF1) fue el primer síndrome cuya 
causa fue identificada en una mutación en heterocigo-
sis en un gen de la vía

14

, posteriormente se han identifi-

cado el síndrome de Noonan

15

 (SN) y otros.

Todas las RAS-patías presentan un patrón fenotípico 

común aunque las manifestaciones individuales pue-
den variar ampliamente en su expresión entre los di-
ferentes síndromes. Las manifestaciones clínicas más 
importantes son cardiopatía, talla baja y fenotipo cra-

Figura 1: Vía metabólica RAS/MAPK y síndromes genéticos asociados a su alteración

(NF1 = neurofibromatosis tipo 1. SMC-MAV = síndrome de malformación capilar-malformación arteriovenosa. 

SN = síndrome de Noonan. SNLM = síndrome de Noonan con lentígines múltiples. SC = síndrome de Costello. 

SL = síndrome de Legius.SCFC = síndrome cardio-facio-cutáneo)

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neofacial característico

1-8

. Las cardiopatías más fre-

cuentes son estenosis valvular pulmonar asociada fre-
cuentemente a displasia de la válvula, cardiomiopatía 
hipertrófica y defectos del tabique atrioventricular. El 
patrón de crecimiento se caracteriza por antropome-
tría normal o ligeramente disminuida al nacimiento con 
caída postnatal y dificultad para la alimentación. El perí-
metro cefálico está habitualmente aumentado con ma-
crocefalia absoluta o relativa. Las manifestaciones cra-
neofaciales incluyen frente ancha, hipertelorismo, hen-
diduras palpebrales con inclinación hacia abajo, ptosis 
palpebral, pabellones auriculares de implantación baja 
rotados posteriormente y cuello ancho/pterigium. Es-
tas manifestaciones en muchas ocasiones son poco 
expresivas al nacimiento. Otras manifestaciones que 
ocurren frecuentemente son anomalías linfáticas como 

linfedema o quilotórax, que pueden presentarse prena-
talmente, y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico 
prenatal (sobre todo el edema nucal/higroma quístico), 
fenotipo torácico característico con aumento de la dis-
tancia intermamilar, pectus carinatum superior y exca-
vatum inferior, criptorquidia, anomalías ectodérmicas 
que incluyen sequedad cutánea con hiperqueratosis, 
pelo ralo, de crecimiento lento, rizado y alteraciones de 
la pigmentación, manchas café con leche y lentigos. 
También pueden presentar alteraciones oculares (de-
fectos de refracción, estrabismo, nistagmus) y diátesis 
hemorrágica por déficit parcial de factores de la coagu-
lación. El retraso motor con hipotonía es frecuente, así 
como la afectación cognitiva aunque ésta varía mucho 
entre las diferentes RAS-patías. También presentan un 
riesgo aumentado de tumores (Tabla I).

Tabla I.- Manifestaciones clínicas comunes de las RAS-patías

Fenotipo craneofacial

Frente ancha , hipertelorismo, aperturas palpebrales con inclinación hacia abajo, 

ptosis, pabellones auriculares de implantación baja/rotados posteriormente, cuello 

corto, ancho/pterigium colli

Cardiopatía

Estenosis/displasia valvular pulmonar, cardiomiopatía hipertrófica, defectos septales

Alimentación y crecimiento

Dificultades de alimentación, retraso de crecimiento, macrocefalia absoluta o relativa

Genitourinarias

Criptorquidia, anomalías renales menores

Ectodérmicas (piel y anejos)

Hiperqueratosis, pelo ralo, rizado, de crecimiento lento, lesiones hiperpigmentadas

Musculoesquelético

Deformidad torácica: pectus carinatum superior y excavatum inferior, aumento de la 

distancia intermamilar, escoliosis

Neurodesarrollo

Hipotonía, dificultad de aprendizaje, retraso mental

Oculares

Defectos de refracción, estrabismo, nistagmus

Linfáticas

Edema nucal fetal, hidrotórax fetal, hidrops, linfedema pre y postnatal 

Coagulación

Diátesis hemorrágica por déficit parcial de factores de la coagulación

Predisposición a tumores

Leucemia mielomonocítica juvenil, otros

Tabla II.- Síndromes genéticos de la vía RAS/MAPK (RAS-patías)

Síndrome

Gen de la vía RAS/MAPK

Proteína

Función de la proteína

Noonan

PTPN11

SOS1

RAF1

KRAS
NRAS

SHOC2

CBL

SHP2
SOS1
CRAF
KRAS

NRAS

SHOC2

CBL

Fosfatasa

RasGEF

Kinasa

GTPasa
GTPasa

Andamiaje

E3, ubiquitin ligasa

Neurofibromatosis tipo 1

NF1

Neurofibromina

RasGAP

Legius

SPRED1

SPRED1

SPROUTY-related, EVH1 

domain-containing protein 1

Noonan con lentígines 

múltiples

PTPN11

RAF1

SHP2

RAF1/CRAF

Fosfatasa

Kinasa

Malformación capilar-malfor-

mación arteriovenosa

RASA1

p120-RasGAP

RasGAP

Cardio-facio-cutáneo

BRAF

MAP2K1
MAP2K2

KRAS

BRAF

MEK1
MEK2
KRAS

Kinasa
Kinasa
Kinasa

GTPasa

Costello

HRAS

HRAS

GTPasa

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La heterogeneidad genética de las diferentes RAS-

patías es muy amplia con mutaciones descritas en 14 
genes de la vía. Un mismo síndrome puede estar origi-
nado por mutaciones en varios genes (por ejemplo se 
han identificado 7 en el síndrome de Noonan), y mu-
taciones en un mismo gen pueden originar síndromes 
distintos (por ejemplo se han identificado mutaciones en 
BRAF en pacientes con síndrome cardio-facio-cutáneo, 
Noonan y Noonan con lentigos múltiples)

1-3

 (Tabla II).

Los hallazgos genéticos de los últimos años están 

permitiendo establecer correlaciones fenotipo-geno-
tipo, entre y dentro de los diferentes síndromes de la 
vía, por lo tanto el estudio genético es fundamental 
para el diagnóstico diferencial porque nos permitirá es-
timar el pronóstico individual del paciente.

Síndrome de Noonan (OMIM 163950)
Es el síndrome más frecuente de las RAS-patías que 

afecta a 1 de cada 1.000-2.000 recién nacidos. Aun-
que su fenotipo es variable se caracteriza por mani-
festaciones craneofaciales que incluyen frente amplia, 
hipertelorismo, hendiduras palpebrales con inclinación 
hacia abajo, pabellones auriculares de implantación 
baja rotados posteriormente y cuello corto y/o alado. 
Otras manifestaciones clínicas importantes son cardio-
patía congénita (50-80%), talla baja (67%), y un grado 
variable de déficit cognitivo presente en un tercio de 
los pacientes (CI medio 80-90). Además presentan un 
riesgo aumentado de desarrollar cáncer que en un es-
tudio holandés se ha cuantificado en un aumento de 
3,5 veces respecto a la población general

16

. También 

pueden presentar alteración de la coagulación, anoma-
lías ectodérmicas, displasias linfáticas y criptorquidia

17

.

El diagnóstico se basa en las manifestaciones clíni-

cas y hemos de tener en cuenta que éstas varían se-
gún la edad del paciente. Al nacimiento los hallazgos 
faciales son menos expresivos, la talla suele ser normal 
y predominan las manifestaciones linfáticas, linfedema 
y cuello ancho alado. El retraso de crecimiento, la de-
formidad torácica y las manifestaciones faciales se ha-
cen evidentes en los primeros años, pero son menos 
expresivas posteriormente. Respecto a la talla muchos 
pacientes experimentan una recuperación en la adoles-
cencia siendo la talla final normal en el 50% de los ca-
sos sin tratamiento farmacológico

18

. No se ha demos-

trado un patrón anómalo de secreción de hormona de 
crecimiento (GH) en la mayoría de los pacientes, por lo 
que en el momento actual no está clara la indicación 
de tratamiento con GH en aquellos casos sin déficit de-
mostrado de GH. 

La variabilidad clínica puede explicarse en parte por 

la alteración genética de base. El gen PTPN11 fue el 
primer gen causal identificado del SN

15

 y es el más fre-

cuente, aproximadamente el 50% de los casos. Actual-
mente se han identificado otros 6 genes causales del 
SN, que son: SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2 y 
CBL. Todas las mutaciones identificadas en estos ge-
nes son germinales heterocigotas y codifican varios 

componentes o proteínas asociadas de la vía RAS/
MAPK. Las mutaciones en PTPN11 alteran la estabili-
dad de la forma catalítica inactiva de SHP2, afectando 
a la habilidad de la proteína para pasar de la conforma-
ción activa a inactiva produciendo un aumento de señal 
de la vía RAS/MAPK. 

Los pacientes con mutación en PTPN11 tienen más 

frecuentemente estenosis pulmonar y menos frecuen-
temente cardiomiopatía hipertrófica

19

, y el sangrado es 

más frecuente.

Las mutaciones en SOS1 son las segundas en fre-

cuencia, representando el 15% de los casos. El tipo de 
cardiopatía es similar al presente en los pacientes con 
mutaciones en PTPN11 pero es menos frecuente la ta-
lla baja y el déficit cognitivo. Las manifestaciones ecto-
dérmicas (pelo rizado, cejas ralas, queratosis) son más 
frecuentes y recuerdan a las presentes en el síndrome 
cardio-facio-cutáneo

20

. Estas mutaciones alteran la au-

toinhibición de la actividad SOS1 RasGEF originando 
una ganancia de función de SOS1 con el aumento sub-
secuente de la forma activa de Ras y aumento de la se-
ñal de la vía RAS/MAPK.

Las mutaciones en RAF1 son responsables de un 

5-8% de los casos y están altamente asociadas a la pre-
sencia de cardiomiopatía hipertrófica, en un 80-95%, con 
un claro peor pronóstico

21

. Estas mutaciones ocasionan 

una ganancia de función de CRAF debido a la fosforila-
ción de los residuos S259 y S621 que regulan CRAF.

Las mutaciones en KRAS representan el 2-3% de 

los casos, el fenotipo es muy variable con un mayor 
porcentaje de afectación cognitiva

22

. Las mutaciones 

en NRAS son < 1% de los casos

23

.

Un grupo de pacientes con SN tienen un fenotipo 

de pelo característico, cabello anágeno caduco (OMIM 
607721), el pelo es escaso, fino, se rompe fácilmente y 
crece despacio. Presentan además una hiperpigmen-
tación difusa cutánea con eczema e ictiosis. El espec-
tro de cardiopatía es distinto con predominio de dis-
plasia de la válvula mitral y defectos septales respecto 
a la estenosis pulmonar. Es más frecuente la talla baja 
por déficit de GH y el déficit cognitivo con alteración 
conductual. Estos pacientes son genéticamente ho-
mogéneos y tienen una misma mutación en SHOC2, 
p.S2G, que origina un transporte aberrante de SHOC2 
a la membrana celular, la desfosforilación prolongada 
de RAF1 y una activación mantenida de la vía MAPK

24

.

Hay otro grupo de pacientes con fenotipo de SN 

que han desarrollado leucemia juvenil mielomonocítica 
(LJMN) (OMIM 613563) en los que se han identificado 
mutaciones germinales en el gen CBL. El fenotipo aso-
ciado a la mutación en este gen incluye talla baja, re-
traso cognitivo, criptorquidia, dismorfia facial, manchas 
café con leche y predisposición a LJMN. La existencia 
de mutaciones en CBL con penetrancia incompleta, en 
padres aparentemente sanos que portan la mutación, 
debe implicar una mayor complejidad en el mecanismo 
genético que origina el fenotipo

25

.

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Neurofibromatosis tipo 1 (OMIM 162200) y feno-

tipos asociados

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es una de las en-

fermedades autosómicas dominantes más frecuentes, 
y se presenta en 1 de cada 3.000-4.000 recién naci-
dos. Sus manifestaciones clínicas incluyen neurofibro-
mas, manchas café con leche, pecas axilares y/o in-
guinales, nódulos de Lisch, anomalías esqueléticas y 
vasculares, alteración neuroconductual, macrocefalia 
y predisposición al desarrollo de tumores

26

. El diag-

nóstico basado en criterios clínicos está ampliamente 
aceptado (NIH Consensus Development Conference, 
1988

27

), aunque estos criterios son menos sensibles y 

específicos en niños pequeños.

Está causada por mutaciones con pérdida de fun-

ción o, menos frecuentemente, deleciones del gen 
NF1, que codifica la GTPasa RAS-específica, neurofi-
bromina, que se identifican en > 90% de los pacientes. 
La NF1 tiene una penetrancia completa pero con una 
expresividad variable inter e intrafamiliar.

Existe un grupo de pacientes que cumplen criterios 

de NF1 que presentan también un fenotipo caracte-
rístico de SN, estos pacientes se incluyeron en el sín-
drome neurofibromatosis-Noonan (OMIM 601321), y la 
mayoría tienen mutaciones en el gen NF1. Hoy en día 
se cree que estos pacientes representan el extremo del 
espectro de manifestaciones clínicas similares a Noo-
nan en los pacientes con neurofibromatosis, de hecho 
los pacientes con NF1 presentan con frecuencia ma-
nifestaciones que solapan con las presentes en el SN, 
entre ellas déficit cognitivo, talla baja (20%), cardiopatía 
y fenotipo facial. Estas manifestaciones evolutivas que 
solapan con el SN reflejan una desregulación leve, pero 
generalizada de la vía RAS/MAPK debido a la haploin-
suficiencia originada por la mutación germinal en uno 
de los alelos del gen NF1. Sin embargo las lesiones 
cutáneas de pigmentación y los tumores típicos que 
representan los principales criterios clínicos son el re-
sultado de una pérdida de función somática del 2º alelo 
y la expresión clonal de esas células totalmente des-
provistas de la inhibición inducida por neurofibromina 
de la vía RAS/MAPK

28-29

.

Síndrome de Legius (OMIM 611431)
El síndrome de Legius presenta manifestaciones 

clínicas de la NF1 y de otras RAS-patías. Presentan 
manchas café con leche, pecas, retraso cognitivo leve, 
macrocefalia y fenotipo craneofacial similar al SN, ge-
neralmente no muy expresivo, pero no presentan las 
manifestaciones tumorales frecuentes en la NF1 como 
neurofibromas, nódulos de Lisch y tumores del sistema 
nervioso central. No tenemos actualmente datos su-
ficientes para saber si estos pacientes presentan un 
riesgo elevado de desarrollo de tumores. El síndrome 
está originado por mutaciones heterocigotas inactivan-
tes en SPRED1

30

, que codifica un regulador negativo 

de la vía RAS/MAPK. Al igual que en la NF1 las muta-
ciones germinales de SPRED1 originan pérdida de fun-

ción sugiriendo que las manifestaciones clínicas simi-
lares a Noonan son originadas por haploinsuficiencia.

Síndrome de Noonan con lentigos múltiples 

(OMIM 151100)

Antes denominado por el acrónimo LEOPARD (lenti-

gos múltiples, alteraciones EEG, hipertelorismo ocular, 
estenosis pulmonar, anomalía genital, retraso de cre-
cimiento y sordera). Estos pacientes tienen el fenotipo 
craneofacial del SN, habitualmente no muy expresivo, y 
las otras anomalías asociadas. La aparición de los len-
tigos múltiples comienza habitualmente en la infancia y 
aumenta hasta la pubertad donde pueden identificarse 
miles. Es frecuente también la aparición de manchas 
café con leche (70-80%). La cardiopatía, presente en 
aproximadamente el 50% de los pacientes, incluye de-
fectos de conducción progresivos con miocardiopatía 
hipertrófica en hasta el 80% de los casos. La sordera 
neurosensorial está presente en el 20%. La frecuencia 
de talla baja y déficit cognitivo es similar al presente en 
el SN

31

. 

El síndrome es originado por mutaciones específicas 

del gen PTPN11, principalmente p.Y279C y p.T486M, 
que tienen un efecto patogénico diferente en la vía al 
originar una actividad catalítica disminuida del producto 
génico SHP2, aunque el fenotipo no puede explicarse 
por una simple pérdida de función por haploinsuficien-
cia

32

. También se han descrito muy infrecuentemente 

mutaciones en RAF1 en pacientes con el síndrome.

Síndrome de malformación capilar-malformación 

arteriovenosa (OMIM 608354)

Es un síndrome de herencia autosómica dominante 

con malformaciones capilares en múltiples localizacio-
nes que pueden asociarse con malformaciones arterio-
venosas y fístulas en múltiples tejidos incluidos órganos 
internos, puede asociar cardiopatía y presenta una ma-
yor predisposición al desarrollo de tumores similares a 
los de la NF1

33

. Está originado por mutaciones hetero-

cigotas inactivantes de RASA1, un regulador negativo 
de la vía RAS/MAPK.

Síndrome cardio-facio-cutáneo (OMIM 115150)
Las manifestaciones clínicas solapan con el SN, del 

que se diferencia fundamentalmente por la mayor ex-
presividad de algunas de ellas

6

, principalmente el défi-

cit cognitivo, retraso de crecimiento, alteraciones ec-
todérmicas y el tipo de cardiopatía. La mayoría de los 
pacientes presentan retraso mental, leve a profundo, el 
50% epilepsia y están descritas malformaciones cere-
brales

34

. Las dificultades de alimentación están presen-

tes en la mayoría de los pacientes de forma muy pre-
coz con reflujo gastroesofágico frecuente que requiere 
cirugía. Las anomalías de piel y anejos están presentes 
en prácticamente todos los pacientes e incluyen pelo 
ralo, rizado con cejas escasas, queratosis y aparición 
de hemangiomas y nevus

35

. Las anomalías musculoes-

queléticas y oculares son más frecuentes que en el SN. 
Actualmente no hay datos concluyentes respecto al 

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riesgo elevado de tumores en los pacientes con sín-
drome cardio-facio-cutáneo (SCFC) a diferencia del 
claramente establecido en la NF1, el SN y el síndrome 
de Costello, aunque sí hay casos aislados de pacientes 
con leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin, 
hepatoblastoma y neuroblastoma

1,6,11-12

.

Cuatro genes de la vía RAS-MAPK se han identifi-

cado mutados en el SCFC36-37, BRAF (75% de los 
casos), MAP2K1 (MEK1) y MAP2K2 (MEK2) (25%) y 
KRAS, aunque el papel de KRAS en el SCFC es discu-
tible porque estos pacientes podrían incluirse en el SN.

Síndrome de Costello (OMIM 218040)

Aunque las manifestaciones clínicas solapan con 

otras RAS-patías es el síndrome probablemente más 
homogéneo de todos ellos, clínica y genéticamente

6

. 

El fenotipo craneofacial es muy expresivo en su evolu-
ción con aspecto que recuerda a una enfermedad de 
depósito: mejillas llenas, macrostomía con labios pro-
minentes. La piel es blanda, redundante, sobre todo 
en el dorso de manos y pies con surcos palmares y 
plantares profundos. El pelo es escaso y muy rizado. 
Es frecuente la aparición de papilomas cutáneos, en 
el 72% de los casos, su localización más frecuente es 
perinasal

38

. Las dificultades de la alimentación son gra-

ves y el retraso mental es de grado leve-moderado, la 
cardiomiopatía hipertrófica es frecuente

39

. El riesgo de 

padecer cáncer es elevado (15-20%), los más frecuen-
tes son el rabdomiosarcoma embrionario, el carcinoma 
vesical y el neuroblastoma

40

.

El síndrome de Costello está ocasionado por muta-

ciones germinales heterocigotas activantes en HRAS

41

y más del 80% de los pacientes tienen la misma susti-
tución p.G12S, que condiciona una disminución de la 
actividad GTPasa intrínseca e inducida por GAP que 
mantiene a RAS en su estado activo. 

Conclusiones

Debido a la relativa alta prevalencia de alguno de es-

tos síndromes, sobre todo el SN y la NF1, la desregu-
lación de esta vía de señalización representa una de 
las alteraciones más frecuentes que afecta a los proce-
sos del desarrollo. Estos síndromes varían clínicamente 
entre fenotipos leves que afectan poco a la calidad 
de vida a síndromes gravemente discapacitantes con 
mortalidad precoz. Su mecanismo patogénico común 
es la desregulación de la vía RAS/MAPK que resulta de 
la mutación de múltiples genes, algunos de los cuales 
no están todavía identificados. El diagnóstico de todos 
estos síndromes sigue siendo el reconocimiento del fe-
notipo clínico. El solapamiento de las manifestaciones 
clínicas así como la no existencia de ninguna patogno-
mónica sigue haciendo de él un gran reto para el clí-
nico. El estudio genético no solo nos permitirá la confir-
mación clínica y asesoramiento genético sino que nos 
ofrecerá información sobre el pronóstico y el manejo 
clínico, que debe ser realizado por un equipo multidis-
ciplinar. Existen en la literatura recomendaciones para 

el seguimiento de estos pacientes

17,42-43

. La mayor des-

cripción de casos con estudio genético nos permitirá 
tener una mejor correlación genotipo-fenotipo.

El mejor conocimiento de los mecanismos genéti-

cos implicados ha permitido trasladar estos hallazgos 
al posible tratamiento que pueda compensar la desre-
gulación de la vía. Existen ya estudios animales y mo-
delos in vitro con respuestas prometedoras en la fun-
ción cognitiva

44

 y la cardiomiopatía hipertrófica

45

. Los 

resultados del primer ensayo clínico en humanos, alea-
torizado, controlado con placebo, doble ciego, evalúa 
el efecto de 12 semanas de tratamiento con simvasta-
tina, un inhibidor enzimático que interfiere en la vía de 
biosíntesis del colesterol y también en la isoprenilación 
de Ras disminuyendo su actividad, en la función cog-
nitiva en niños con NF1. Los resultados han sido nega-
tivos no mejorando la función cognitiva

46

. Otro ensayo 

clínico ha evaluado el tratamiento con lovastatina en ni-
ños con NF1. Este ha demostrado mejoría significativa 
en la memoria verbal y no verbal, atención y eficiencia 
visual

47

. Actualmente se está desarrollando un ensayo 

clínico fase II en pacientes con SN. Otro ensayo clí-
nico está evaluando el efecto de MEK162, un inhibidor 
de MEK, en la reducción de la miocardiopatía hipertró-
fica en adultos con SN que la presentan. Este ensayo 
está basado en datos prometedores con animales eva-
luando la respuesta del inhibidor en la disminución de 
la activación de la vía RAS/MAPK

48

 con la obtención de 

mejoría del desarrollo. 

El futuro terapéutico, pues, puede estar en el uso de 

tratamientos que reduzcan la activación RAS/MAPK en 
las RAS-patías y poder así mejorar la progresión de los 
signos y síntomas asociados a estos síndromes.

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